心律失常药物的临床应用
青岛大学医学院附属心血管病医院 主任医师 曹广智
一.概念
心律失常药物是指具有心脏电生理作用的一类药物。心律失常药物曾经被称为抗心律失常药物，通常指抗快速心律失常药，也有的包括洋地黄类和抗缓慢心律失常药。近年来，随着人们对这类药物的认识的不断深入，发现这类药物在发挥抗心律失常作用的同时，也具有一定的致心律失常作用，即有时可使原有的心律失常加重，或出现新的心律失常（通常不包括导致的缓慢心律失常），被称为致心律失常作用。
二.分类
曾经有Papp分类，Hoffman分类等，目前普遍采用的为1980年Williams分类法， 即分为四个大类，其中Ⅰ类药物又被进一步分为a、b、c三个亚组。 各类药物的电生理特点如下表：
表1.各类药物的电生理特点
三.各类抗心律失常药的临床应用
Ⅰ类抗心律失常药在临床应用最早也最广泛，其中Ⅰa 类对各类快速性心律失常疗效好，但副作用也较多且较为严重。Ⅰb类主要适用于室性心律失常，疗效好副作用轻。Ⅰc类系近几年发展起来的较新的一类抗心律失常药， 抗心律失常谱广且疗效好副作用轻。Ⅱ类药物主要用于治疗室上性心律失常以及增高有关的室性早搏。Ⅲ类药物三起三落，目前已成为临床常用的抗心律失常药。Ⅳ类药物主要用于治疗室上性心动过速，也用于治疗分支性室性心动过速。
表2.抗心律失常药的临床药理及应用
注：EPR有效不应期；APD动作电位时程；ＶMAX：最大除极速率
四、 联合用药
联合用药有许多好处，合理的联合用药即可增加疗效又可降低用药剂量，是临床处理心律失常尤其顽固性心律失常的常用方法。
（一）Ⅰ类药物的联合用药
1.Ⅰa类＋Ⅰb类
①奎尼丁和Ⅰb类美西律、利多卡因、室安卡因、苯妥英钠等， 此联合用药可处理很多顽固性心律失常，包括持续性和非持续性室性心动过速、频发室性早搏等，且不增加副作用。
②普鲁卡因胺与利多卡因联合能有效控制急性心肌梗塞引起的顽固性心律失常，预防用药者室颤发生率不到1%。
2.Ⅰa类＋Ⅰc类
这种联合缺乏电生理学和药理学基础，目前报道尚少，一般认为是一种危险的联合。因为联合用药可进一步延长动作电位时程，增加用药危险性。
3.Ⅰb类＋Ⅰc类
临床上关于此种联合的报道较多，疗效好副作用少，没有发现不良相互作用。
（二）Ⅱ类药物的联合用药
1.β受体阻断剂与洋地黄类联合用药在临床上常用于控制慢性心房颤动，单用一种药物不能满意控制心室率者。
2.β受体阻断剂与Ⅰ类抗心律失常药联用 常用的有普萘洛尔＋奎尼丁， 对房性心律失常和室性心律失常的疗效提高，并能减少奎尼丁的用量，很少有耐药现象；其次是阿替洛尔与普罗帕酮联合用药。
（三）Ⅲ类药物的联合用药
胺碘酮与Ⅰb类药物的联合用药报道最多的是与美西律联用，其疗效好， 不良反应少，是一种良好的联合用药方案。但胺碘酮与Ⅰa类不宜合用， 因两者均可延长QT间期，增加不良反应。与Ⅰc类原则上也不宜合用。
（四）Ⅳ类药物的联合用药
钙拮抗剂维拉帕米与地尔硫卓在很多情况下与地高辛联合用药，但两药均可提高地高辛的血浓度，应减少地高辛的用量。两药较少与β受体阻断剂或Ⅰ类抗心律失常药联合用药，尤其禁忌与丙吡胺联合用药。
五、心房颤动治疗的有关问题
（一）心房颤动病人常用的抗心律失常药
对房颤病人的药物治疗通常都有两个目的，第一是控制心室率，治疗药物包括洋地黄类、β阻滞剂和钙通道阻滞剂，如维拉帕米（verapamil）或地尔硫卓（diltiazem）。这些药控制心室率有效，但很难使病人恢复窦性心律（窦律）。选择药物时应考虑到不仅能控制病人休息状态下的心率，而且能控制其活动时的心率。有些病人可能出现心动过速导致的心肌病，因此对房颤病人控制心率是非常重要的。治疗的第二个目的是使病人恢复并维持窦律，治疗药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、普罗帕酮（心律平）、氟卡尼（flecanide）索他洛尔（sotalol）胺碘酮。这些药物控制心率的效果并不好，主要是重建窦律，但胺碘酮对减慢心率可有一些作用。
一种新药——Abidelide经静脉使用能使50％的房颤转为窦律， 对房扑的转复成功率更高。也可采用静脉胺碘酮或普鲁卡因胺。另一项静脉给予Ic类药使窦律重建的研究正在进行，如用氟卡尼300mg／次或普罗帕酮450～600mg／次。
窦律一旦重建，就应使其维持，尤其是房颤时症状较重或依赖房性收缩的病人维持窦律是重要的。使用的药物包括奎尼丁等Ia类药物、Ic类药物、索他洛尔或胺碘酮。
如果某种药物维持窦律一年的成功率仅为50％左右，那么就应从它的毒副作用而不是有效性方面去考虑选择与否。尚应考虑到病人的基础心脏病和心脏的功能等因素。如果心脏功能正常可选用Ic类或Ⅲ类药，而心功能异常或有心梗则考虑用胺碘酮。但任何情况下均应根据个体化原则选择药物和调整剂量。
如果房颤转复后一年内再发作，特别是有多次复发时，是否需要再进行转复，取决于病人的情况。症状十分明显的病人通常都有心功能异常，因而对房颤的耐受较差，故出现严重的症状。对他们使用药物转复和维持窦律是有意义的。如果在2～3次转复尝试后病人房颤仍复发，并有严重症状，仍应考虑试用另一种药转复。
另有许多病人在一段时间后房颤变为持续性，这时面临的主要危险是脑卒中，如果能用β阻滞剂或钙拮抗剂控制心室率，就应选择这类药物进行治疗。
（二）治疗房颤时应考虑的因素
对房颤的病人我们最关心的是发生脑卒中的危险。≤50岁的较年轻房颤病人通常没有高血压、糖尿病或心脏病等合并疾病，他们脑卒中的发生率较低，预后较好。而年龄≥65岁、有高血压 或糖尿病史、有一过性脑出血或轻度脑卒中病史的病人，其脑卒中的年发生率为5％～15％，甚至高达20％。 对这类病人进行抗凝治疗可以带来明显好处。通常≤65岁无上述危险因素者，在不用抗凝剂的情况下脑卒中的发生率仅为1％，而且使用抗凝剂并未能降低发生率，因此，不用抗凝剂更安全。
另一个影响脑卒中发生的独立危险因素是超声心动图证实的左室功能异常，还应排除风湿性心脏病，特别是通过超声心动图诊断的二尖瓣狭窄。
使用抗凝剂治疗时要注意以下几点：①华法林治疗窗较窄，使凝血酶元时间国际正常比率，（INR）〈2.0的剂量是无效的，INR〉3.5时又有导致出血并发症的危险，在老年病人更是如此。故用药时必须严密监测INR和条调控药物剂量，使INR保持在上述范围内。②治疗老年病人时注意严格控制高血压，特别是收缩期高血压，使血压保持在正常范围。③阿司匹林用于使用抗凝剂风险较高的或脑卒中危险不甚大的房颤病人，可以达到一定的预防脑卒中的目的。
对房颤病人控制心室率并给予抗凝治疗，通常其心室率的控制可达满意效果。但脑卒中的危险是终生存在的，而且随着病人年龄的增大，发生出血性并发症的危险也在增加。因此，抗凝治疗也应终生维持，且在治疗中不断随访，尚应观察药物疗效和不良反应。
房颤治疗的新发展趋势包括埋藏式心房除颤器，特别是对需要电转复的病人它是很有益处的，它可在心腔内除颤，所需能量很小。另有人使用导管技术治愈房颤，他们认为房颤从电生理角度是可以治愈的。
（三）心房颤动的药物治疗对策
心房颤动（房颤）的药物治疗包括3个方面：
1、慢性房颤的复律与减少阵发性房颤的复发
奎尼丁与胺碘酮在这方面的疗效近似。但近年来的一些临床研究与荟萃分析的结果表明，奎尼丁可能增加死亡的危险，在有器质性心脏病的病人中，这一危险尤为明显。长期使用胺碘酮的主要不良作用为脏器的毒副作用。因此，选用何种药物的依据主要不是疗效，而是副作用。对于有器质性心脏病的病人，应首选胺碘酮，应注意使用最小有效剂量，以减少其脏器毒副作用。对于心脏正常的房颤是否仍可考虑选用奎尼丁，值得研究。对于无明显器质性心脏病证据，平时有频发房性早搏和阵发性房颤的老年病人，可用莫雷西嗪（moracizine）150～200mg,3次／日，通过减少房性早搏，减少房颤复发，可避免奎尼丁或胺碘酮的副作用，类似剂量的普罗帕酮（propafenone）也可使用。鉴于慢性房颤复律后的复发率很高，在考虑药物复律时应严格掌握适应证。阵发性房颤的病人有交替出现的窦性心律与房颤，病人往往症状明显，须用药物减少其复发。
2、控制心室率，保持血液动力学稳定
主要使用洋地黄类、β阻滞剂和钙通道阻滞剂中的维拉帕米（verapamil）与
地尔硫卓（diltiazem）。国内急诊用的洋地黄类药物主要为西地兰（lanatoside C），它即可减慢心率，又有正性变力性作用，特别适用于有器质性心脏病或心功能不全的房颤病人。在使用该药疗效不满意时，可选用静脉地尔硫卓。它可使心室率更满意的得到控制，又比静脉维拉帕米或β阻断剂的负性变力性作用小。我们把心功能Ⅰ～Ⅱ级的房颤病人随机分为三组，每组26例，分别静脉使用西地兰，地尔硫卓和美托洛尔（metoprolol）。结果表明，地尔硫卓用药后5分钟，心室率即有明显下降，而美托洛尔与西地兰开始起效时间分别为15和30分钟。满意控制心室率的效率，地尔硫卓、美托洛尔与西地兰三组分别为96％、92％、和77％。在肺心病、围手术期、哮喘等合并房颤的病人，西地兰往往无效，应选用静脉地尔硫卓。即使有心功能不全，在使用西地兰无效，而控制心室率又是控制心功能不全的关键因素时，也可考虑静脉使用地尔硫卓，剂量应适当减少。
3、预防血栓栓塞并发症
对于孤立性房颤可选用阿司匹林75～150mg／日。对于风湿性瓣膜病、心肌病
等器质性心脏病合并的房颤以选用华法林更为可靠。
六、心力衰竭病人心律失常的治疗
心衰病人猝死的危险很大，除非证明抗心律失常药能给其带来益处，否则应避免使用抗心律失常药。不要使用Ⅰ类抗心律失常药，胺碘酮可用于某些经选择的病人。对致命性室性心律失常者的治疗，包括埋藏式自动除颤起搏器（ICD）、 胺碘酮或导管消融术。有症状的重度心衰病人常需要住院治疗并监测心率，以了解心律失常与症状的关系，当有心律失常引起的一过性意识丧失、头晕、晕厥或呼吸困难时，需仔细诊断检查，包括心内膜电生理检查，以发现是否有特殊的引起心律失常的机制，如束支折返等。如有，则可通过射频消融进行治疗，否则要使用ICD 或胺碘酮治疗。ICD是治疗心衰病人心律失常的一种很好的方法， 但它只应给心功能尚能代偿的病人使用，而不应给有严重心室衰竭症状的病人使用。
七、心肌梗塞并发心律失常的治疗
（一）临床特征：心肌梗塞中心律失常的发生率非常高，特别是急性心肌梗塞10内，各种心律失常的可达86～100％。尤其头3天内最为多见，其中40%为暂时性，无需特殊处理；53%持续时间较长或较严重，需及时处理。 心肌梗塞心律失常的病死率约18%，其中室性心动过速和心室颤动的发生率约10%，病死率约55～61%； 心房颤动的发生率约11～15%，病死率约28%。
（二）治疗：心律失常若引起血流动力学改变或危及生命的恶性心律失常应尽快处理。目前针对心律失常的治疗仍然存在许多争论。既往认为所有潜在有害的心律失常均须抑制，而近年来的观点是所有的抗心律失常药均有致心律失常作用，并对心脏传导系统和心肌产生抑制作用。故应综合分析，权衡利弊。
1.窦性心动过速和窦性心动过缓：窦性心动过速若为交感神经兴奋引起， 可使用β受体阻断剂，但在大范围的心肌梗塞及泵衰竭时应避免使用。存在心力衰竭时需应用血管扩张剂及利尿剂等以改善心功能，从而抑制心室率。窦性心动过缓一般可自行消失，但合并频发室性早搏、低血压和低心输出量时可给予静脉注射阿托品0.5～1mg，但大剂量的阿托品可造成窦性心动过速使病情恶化，甚至造成心室颤动。严重的窦性心动过缓应用阿托品治疗无效者，可考虑临时起搏治疗。窦性停搏和窦房传导阻滞比较少见，一般阿托品治疗效果较好。
2.室上性心律失常：心肌梗塞的大多数室上性心律失常无需特殊治疗， 但发生心房颤动和室上性心动过速时因可引起严重的血流动力学障碍应积极处理。针对心房颤动的治疗主要是控制心室率，以减少无效收缩，首选地高辛0.25mg每日1 次或西地兰0.4～0.8mg/日静脉注射。如心室率控制不满意可联合应用地尔硫卓、 维拉帕米或美托洛尔等，但后3者不能联合用药， 因可导致或加重心力衰竭和心脏传导阻滞。心肌梗塞的心房颤动极少持续数小时，如为持续性心房颤动而心室率难以控制并存在严重的血流动力学障碍时要及时采取电复律治疗， 并应用奎尼丁（600mg/日）维持窦性心律。心肌梗塞的室上性心动过速较少见，可给予西地兰、 维拉帕米等治疗，必要时行电复律治疗。
3.室性心律失常：目前认为，心肌梗塞的室性早搏一般无需治疗， 尤其老年人和心肌梗塞发病6小时以上者。目前一般不主张预防性应用利多卡因， 但需严密检测。有人主张对发病6 小时之内既往又无心功能不全的心肌梗塞患者可预防性应用利多卡因。心肌梗塞最严重而常见的心律失常是室性心动过速、心室扑动和心室颤动，一旦发生应及时给予电复律治疗，并注意及时应用利多卡因。
