血管紧张素转换酶抑制剂在充血性心力衰竭的应用进展
青岛大学医学院附属心血管病医院 主任医师 曹广智
血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）能有效地降低充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的病死率，延长患者的寿命，已成为目前临床治疗CHF的第一线药物。新型ACEI不断问世，可将其分为含羧基、含磷基及含巯基3类。含巯基的第一代ACEI卡托普利（captopril）为具有活性的ACEI，可直接发挥血管紧张素转换酶（ACE）抑制作用，大多新型ACEI则不同，它们系前体药，须在体内转化为活性代谢产物而发挥ACE抑制作用，共同的特点是半衰期长、作用持久、服用方便（每日1次即可），不良反应相似但发生率略低。现就报道较多的几种综述如下。
1 含羧基的ACEI
1.1 依那普利（enalapril） 口服吸收率为60％，不受食物影响。原形作用较弱，在肝脏酯解为依那普利拉而发挥强力的ACE抑制作用。半衰期有两相，第一相5 h，第二相16～24h。原形和代谢产物经尿（61％）和粪便（33％）排出。肾功能不全者，依那普利拉可发生蓄积，需减少剂量 。
在新型ACEI中依那普利治疗CHF的多中心研究最多，其结果也最具说服力。1987年北斯堪的纳维亚协会关于依那普利对CHF病人生存率影响的研究（CONSENSUS）表明，依那普利比其它血管扩张剂能更有效地降低重度CHF的病死率，这项研究被称为CHF治疗领域的一个里程碑。Ⅱ期美国退伍军人管理局协作研究（V-HeFTⅡ）比较了依那普利、肼苯达嗪和二硝酸异山利醇在CHF的疗效，结果也表明依那普利能更有效地降低CHF的病死率。左室功能异常研究（SOLVD）采用依那普利（2.5～20mg／d）治疗左室射血分数下降的CHF病人，经平均41.4月的观察，病死率较安慰剂组下降16％ 。Rector等 用明尼苏达法调查了SOLVD中8个医疗中心CHF病人的生活质量情况，结果表明，依那普利能显著改善体检测量评分和情绪评分。以前的研究曾经指出，ACEI可减少CHF患者的室性心律失常发作次数，但最近Pratt等 总结SOLVD中11个研究中心734例CHF患者的资料表明，依那普利对CHF患者的顽固性室性心律失常无效，病死率减少的主要原因系依那普利改善心功能带来的效益。最近，Benedict等 报道，SOLVD中的333例预防试验和129例治疗试验病人，经过4～12月观察发现，依那普利可明显降低CHF患者的血浆去甲肾上腺素浓度，提示其对神经激素的良好影响与临床效益直接相关。
1.2 培哚普利（perindopril） 口服吸收率60％～80％，在体内酯解为有活性的培哚普利拉，对ACE选择性抑制比依那普利拉强2倍，ACE抑制最大时间为4～8 h，1 h就有明显抑制，持续48h。静脉注射后，培哚普利拉血浆浓度呈多幂衰减，但无蓄积 。
培哚普利治疗CHF疗效可靠，且长期疗效不减。Flammang等 选择15名心功能Ⅲ、Ⅳ级的CHF患者，给予培哚普利治疗，第1天2 mg，第2天开始4 mg／d，治疗3 月。结果，短期（24h）与长期（3 月）的血流动力学改善相似。3 月后心脏指数增加37％，肺毛细血管楔嵌压和中心静脉压分别下降41％和19％（P均＜0.01）。即是在轻、中度CHF培哚普利也能明显改善体力活动状况和症状。Desche等 报道的320例中，147例＞65岁的老年心功能Ⅰ～Ⅲ级的CHF患者，经长达30月的培哚普利2～4mg/d治疗，55％的病人心功能至少提高了一级。国内董英茵等 报道，20例CHF口服培哚普利4 mg／d治疗30天，结果左室舒张末期容积、左室收缩末期容积、左室射血分数和心脏指数明显改善，同时伴有血浆内皮素的显著下降。
1.3 雷米普利（ramipril） 口服60％以上迅速被吸收，在肝脏酯解为有活性的雷米普利拉，浓度—时间曲线是多相的，初始相半衰期1.1～4.5 h，终末相半衰期110 h，72h尚有50％的ACE抑制率。主要经肾消除，无蓄积现象 。
Kholeif等 对心功能Ⅱ～Ⅳ级的35例CHF病人，比较雷米普利和地高辛的疗效，经10周治疗后，雷米普利组心功能改善程度优于地高辛组。临床表现有CHF的心肌梗塞患者，在心肌梗塞发生后的2～9天，血流动力学平稳时口服雷米普利可明显降低病死率 。
1.4 喹那普利（quinapril） 口服迅速被吸收（53％～68％），且不受食物影响，前体药2 h达高峰血浓度，主要在胃肠壁和肝转化为具有活性的喹那普利拉，ACE抑制作用比前体药强3倍，前体药及活性代谢产物从肾和胆道排泄 。
喹那普利治疗CHF的报道很多，口服后30分钟心排血指数增加30％，周围血管阻力下降30％，平均动脉压下降10％，肺毛细血管楔嵌压降低20％，长期（16周）口服仍具有同样的血流动力学效应。喹那普利还能使CHF病人运动负荷量增加6.2％。26例洋地黄和利尿剂疗效不佳的CHF，首剂治疗后19例症状明显好转者再用5～30mg／d，可维持疗效 。Schon等 研究了单剂量喹那普利10mg对中、重度二尖瓣返流心功能Ⅰ～Ⅲ级的疗效，结果证实该药可改善二尖瓣返流患者的血流动力学和心脏功能。
1.5 贝那普利（benazepril） 口服30分钟后前体药浓度达峰值，1.5 h后活性代谢产物贝那普利拉达血浆峰浓度，终末半衰期约22h。前体药主要在肝，代谢产物主要在肾廓清，没有蓄积作用，长期应用药物动力学无改变 。
172例CHF在服用稳定剂量的地高辛和利尿剂的基础上，随机分为口服贝那普利和安慰剂组，经双盲治疗12周后，贝那普利组的平均运动时间增加95±12秒，而安慰剂组仅增加37±18秒（P＜0.01）。贝那普利组无一例死亡，而安慰剂3例死亡（P＜0.05）。两组不良反应无差异 。
1.6 赖诺普利（lisinpril） 系依那普利拉的赖氨酸类似物，口服吸收完全且不受食物影响，6～8 h达血浆峰值，有效累积半衰期12.6h，2～3 d达稳态血浓度。该药在体内不被代谢即可发挥ACE抑制作用，几乎完全以原形从肾脏排出。肾功能不全时易致蓄积中毒，故需减少剂量 。
在CHF病人中，赖诺普利的起效时间（2～4 h）比卡托普利（0.5～1 h）和依那普利（1～2 h）为晚，故急性低血压的发生率较后两药为低；一次给药效益持续时间（24～48h），比卡托普利（3～4 h）和依那普利（12～24h）明显延长。研究表明，赖诺普利2.5～10mg，1次／d，治疗不同程度的CHF，症状改善、运动耐力增强及改善老年患者的预后方面均优于卡托普利，但副作用发生率两者相近 。
2 含磷基的ACEI
福辛普利（fosinopril） 口服后34％经胃肠道吸收，在肝脏经酯解转变为有活性的福辛普利拉，达峰时间2.8～3.1 h，半衰期11.5～12h，经肝、肾清除各约占50％。其抑制ACE的强度为卡托普利的3倍，赖诺普利的1／2，雷米普利的1／4，与依那普利相似 。
Brown等 选择241例心功能Ⅱ、Ⅲ级的患者，在不使用洋地黄，允许给予利尿剂的情况下，随机分为安慰剂组125例和福辛普利（10或20mg／d）组116例，治疗观察24周。结果，福辛普利组与安慰剂组比较，踏车运动持续时间明显延长，心功能级别提高，CHF症状明显改善，病情恶化者明显减少。表明，在不使用洋地黄的情况下福辛普利与利尿剂联合治疗CHF是安全、有效的。
3 含巯基的ACEI
佐芬普利（zofenopril） 系一种新型含巯基的ACEI，在体内水解为活性代谢物而发挥ACE抑制作用。比卡托普利分子量大亲脂性强。口服吸收快，不受食物影响，生物利用度78％，1 h达高峰，88％与血浆蛋白结合，分布容积为卡托普利的2倍，半衰期为5.5 h，作用可维持24h。健康人口服后65％经尿排出，肾功能不全病人由粪排出增加。当肌酐清除率低于45mL／分时，剂量应减半
佐芬普利可明显改善心功能，降低急性前壁心肌梗死近期及远期的死亡率与严重CHF的发病率。在应用地高辛和利尿剂的基础上加用佐芬普利15mg／日，经12周治疗，可使CHF患者的心功能由2.4±0.4级改善至1.8±0.8级 。对急性前壁心肌梗死患者口服佐芬普利7.5～30mg每日2次，经6周治疗，安慰剂组784例有83例（10.6％）死亡或发生严重CHF，而佐芬普利组772例中仅有55例（7.1％）发生，各种原因所致的死亡危险性降低22％，观察1年死亡危险性降低29％。
4 不良反应
ACEI不良反应轻微，耐受良好。一般认为新型ACEI的不良反应与卡托普利相似，但发生率略低。有些曾被认为系含巯基引起，如咳嗽、皮疹等，但近来的研究表明，不含巯基的ACEI也可发生。主要不良反应有低血压、咳嗽、血清肌酐增高、高血钾、皮疹、味觉改变、白细胞减少。此外，血管神经性水肿、黄疸、男性乳房发育、精神症状等亦有报道。ACEI所致的重要器官血管扩张，虽然增加对低血压的耐受力，但在治疗CHF中的过度低血压，尤其在长效ACEI，仍是常见的停药原因。因此，用药应采取从小剂量开始逐渐增加剂量的方法。