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| 非洛地平或硝苯地平与美托洛尔合用的降压疗效观察 |
非洛地平或硝苯地平与美托洛尔合用的降压疗效观察
青岛大学医学院附属心血管病医院心内科（266071）
姜少燕
付鑫
曹广智
Efficacy of felodipine or nifedipine in combination with metoprolol in
patients with mild to moderate essential hypertension
Jiang
shao-yan, Fu Xin, Cao guang-zhi
Department
of Cardiology, the Affiliated Cardiovascular Hospital , Qingdao
University Medical College , Qingdao (266071)
Abstract:
Objective: To evaluate the efficacy of felodipine
or nifedipine in combination with metoprolol in treatment of essential
hypertension and their effects on metabolism.
Methods:
120 patients were randomly divided into three groups: group A (n=40), group B (n=38) and
group C (n=42). Initially, all
patients were treated with metoprolol 12.5 mg bid; group B was combined
with nifedipine 20mg qd and group C was combined with felodipine 2.5mg
qd, The dosage was adjusted every week according to the blood pressure
to try to keep it under 140/90mmHg.The largest dosage of metoprolol is
50 mg bid in group A and 25mg bid in groups B, C; that of nifedipine and
felodipine is 20mg qd and 10mg qd. All groups were treated for 8 weeks.
Everyday office blood pressure (OBP) was evaluated during the treatment;
ambulatory blood pressure (ABP) and some biochemical parameters were
evaluated before and after the treatment.
Result:
According to the total effective rate, the extent of descended blood
pressure and T/P, Groups B and C were remarkably superior to Group A
(P<0.01); Group C was superior to Group B (P<0.05). No biochemical
parameter changes were observed in all groups.
Conclusion: felodipine or nifedipine in combination with metoprolol is more effective than metoprolol alone in the treatment of the patients with mild to moderate hypertension .No adverse effects on metabolism in treated patients were found.
Key word: felodipine; nifedipine; metoprolol; hypertension,
essential; combination therapy
摘要
目的：研究和评价非洛地平缓释片或硝苯地平控释片与美托洛尔合用降压疗效。
方法：120例1、2级的原发性高血压病人随机分为A（n=40）、B（n=38）、C（n=42）3组。全部病人开始均服用美托洛尔12.5mg
Bid，B组合用硝苯地平控释片20mg
qd，C组合用非洛地平缓释片2.5mg
qd，然后每周依据血压调整一次药物剂量，尽量使血压控制在140/90mmHg以下，最大剂量控制在美托洛尔A组50mg
Bid，
B、C组25mg
Bid；非洛地平缓释片10mg
qd，硝苯地平控释片20mg
Bid，8周为一疗程。观察3组治疗前、后偶测血压（OBP）和动态血压（ABP）变化、药物不良反应、心电图和生化指标。
结果：降压总有效率、血压下降幅度、24小时血压谷/峰比（T/P）：B、C组显著优于A组
(P<0.01)，C组显著优于B组
(P<0.05)。治疗前后生化指标无明显改变。
结论：非洛地平缓释片或硝苯地平控释片合用美托洛尔降压总有效率显著优于单用美托洛尔，且治疗前后生化指标无明显改变。
关键词：非洛地平；硝苯地平；美托洛尔；高血压，原发性；联合药物疗法
在高血压的治疗中，为提高疗效减少副作用，改善生活质量，临床常采用两种不同降压机理的抗高血压药小剂量联合应用
[1]。二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻断剂均为一线降压药物，非洛地平（felodipine）是第二代高度选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂，美托洛尔(metoprolol)是选择性的β受体阻断剂，两者合用治疗原发性高血压的文献报道较少，本文就非洛地平缓释片或硝苯地平(nifedipine)控释片与美托洛尔联合治疗1、2级的原发性高血压进行了对比研究，报道如下：
1对象与方法
1.1病例选择
选择符合1999年WHO/ISH原发性高血压诊断标准的120例1、2级病人为研究对象，除外伴有心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全、脑卒中等严重疾患。随机分为3组，
A组：男26例，女14例，平均年龄52.2±9.6岁，其中高血压1级18例，2级22例；B组：男27例，女11例，平均年龄53.5±8.2岁，其中高血压1级17例，2级21例；C组：男25例，女17例，平均年龄51.8±9.2岁，其中高血压1级19例，2级23例；3组在血压、性别、年龄间无显著差异（P＞0.05）。
1.2研究方法
所有病人近两周内均未服用对血压有影响的药物，研究前测定偶测血压（OBP）和动态血压（ABP）。3组开始均服用美托洛尔12.5mg
Bid，B组合用硝苯地平控释片20mg
qd，C组合用非洛地平缓释片2.5mg
qd。然后每周依据血压调整一次药物剂量，尽量使血压控制在140/90mmHg以下，最大剂量控制在美托洛尔A组50mg
Bid, B、C组25mg
Bid；非洛地平缓释片10mg
qd，硝苯地平控释片20mg
Bid，8周为1疗程。非洛地平缓释片（波依定）和美托洛尔（倍他乐克）均采用阿斯特拉（无锡）制药有限公司产品，硝苯地平控释片（伲福达）采用青岛国风集团黄海制药有限责任公司产品。在研究过程中每日测定一次OBP，并记录患者的血压、心率及不良反应，疗程结束后再次测定ABP。治疗前、后查血常规、尿常规、肝功能、血糖、血尿素氮、肌酐、尿酸、电解质和心电图。
1.
3血压的测定
1.3.1
OBP测量：测血压用汞柱袖带血压计，测定时间固定在每天上午7—10点。以右臂坐位为准，用听诊法，以柯氏音第1相作为收缩压（SBP），以柯氏音第5相作为舒张压（DBP）。每次测压均测定3次，取其平均值为本次血压值。
1.3.2
ABP测量：采用无创性携带式AMR-4型动态血压监测仪（北京同仁光电技术有限公司产品），袖带缚于受试者右上臂，自动充气监测24小时血压、心率。白昼（6AM—10PM）间隔30分钟，夜间（10PM—6AM）间隔60分钟自动测压一次。若有效血压读数少于80%或每小时区间内有读数缺漏，则隔日重测。有效血压读数标准：SBP70—220mmHg，DBP40—130mmHg，脉压20—110mmHg。经数据统计分析得出下述参数指标：①24小时平均血压；②24小时平均心率；③血压波动的昼夜节律采用夜间血压下降率表示，即（白昼平价值-夜间平价值）/白昼平价值，以小于10%为血压昼夜节律异常；④谷/峰（T/P）：以用药后2—8小时内，与用药前相比具有最大降压幅度的邻近2小时的血压下降均值作为峰值，以下一次用药前2小时、清醒状态下的降压均值作为谷值，计算T/P
[ 2]。
1.4
疗效标准
1.4.1
依据OBP判断疗效：显效：DBP下降＞10mmHg并降至正常，或下降20mmHg以上；有效：DBP下降未达10mmHg，但已降至正常或下降10—19mmHg；无效：血压下降未达上述标准。
1.4.2
依据ABP判断疗效：根据White等[
3 ]的评定标准，白昼血压≥135/85mmHg，夜间血压≥125/75mmHg为高血压，治疗后异常血压的次数下降至正常＞90%为显效，50%—90%有效，<50%为无效。
1.5
统计学处理 统计数据采用均数±标准差表示，统计学显著性检验采用Ridit检验和t检验。
2
结果
2.1
降压疗效（见表1）
表1 OBP、ABP降压疗效比较
| 组别 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率（%） | |
| A组（n=40） | OBP | 15 | 8 | 17 | 57.5 |
| ABP | 16 | 6 | 18 | 55.6 | |
| B组（n=38） | OBP | 23 | 6 | 9 | 76.3 * |
| ABP | 21 | 7 | 10 | 73.7 * | |
| C组（n=42） | OBP | 27 | 9 | 6 | 90.5* △ |
| ABP | 28 | 7 | 7 | 87.4* △ |
注：
*
与A组比较P＜0.01,△
与B组比较P＜0.05
2．2
治疗前后OBP变化（见表2）
表2
治疗前后OBP变化比较
| 组别 |
治疗前（mmHg） |
治疗后（mmHg） | ||||
| 2周 | 4周 | 6周 | 8周 | |||
|
A组 （n=40） |
SBP | 155.2±6.3 | 150.3±6.5 | 148.7±7.3 | 149.5±6.6 | 147.3±8.4* |
| DBP | 100.8±5.7 | 98.6±4.9 | 96.5±3.9 | 92.7±5.4 | 90.2±7.2* | |
|
B组 （n=38） |
SBP | 152.6±7.3 | 148.7±6.6 | 143.8±7.1 | 140.5±4.8* | 138.5±7.9* |
| DBP | 100.5±6.0 | 97.6±5.5 | 94.5±7.1 | 89.4±6.2* | 84.1±5.8* | |
|
B组 （n=42） |
SBP | 154.5±8.5 | 146.7±7.3 | 140.9±5.8* | 137.3±5.8* | 129.8±8.0＊*△ |
| DBP | 102.1±5.9 | 100.8±6.3 | 94.6±7.4* | 88.6±5.1* | 80.6±6.1＊*△ | |
注：与治疗前比较
* P＜0.05,
P＜0.01; 与与B组比较
△ P＜0.05
2.3治疗前后ABP变化（见表3）
表3.治疗前后ABP变化比较
| 组别 | 24h平均血压（mmHg） | 夜间血压下降率 | 24h平均心率（次/分） | T/P（%） | |||
| SBP | DBP | SBP | DBP | ||||
|
A组 （n=40） |
治疗前 | 143.6±9.7 | 98.4±6.2 | 0.08±0.06 | 0.08±0.07 | 77.2±9.6 | |
| 治疗后 | 137.8±9.8* | 93.7±5.4* | 0.09±0.08 | 0.09±0.07 | 64.8±8.4＊ | 41.3 | |
| B组
（n=38） |
治疗前 | 146.4±10.2 | 100.1±8.4 | 0.09±0.06 | 0.10±0.06 | 75.4±10.8 | |
| 治疗后 | 135.9±9.3＊ | 92.5±7.9＊ | 0.10±0.07＊ | 0.11±0.04＊ | 73.2±10.2 | 46.8 | |
| C组
（n=42） |
治疗前 | 149.1±10.7 | 101.2±7.6 | 0.09±0.07 | 0.09±0.07 | 76.8±9.2 | |
| 治疗后 | 132.8± 7.8＊*△ | 90.6±6.1＊*△ | 0.11±0.09＊*△ | 0.11±0.04＊*△ | 70.2±9.3 | 66.5△ | |
注：与治疗前比较
* P＜0.05，＊*
P＜0.01, 与B组比较
△ P＜0.05
2.4心电图变化
A、B、C组治疗前分别有12、14、12例心电图ST段和T波明显异常者，治疗后均有不同程度的改善，3组比较无显著性差异（P＞0.05）。
2.5生化指标
3组治疗前后,血、尿常规，肝、肾功能、血糖、血脂及电解质均无显著变化（P均＞0.05）。
2.6不良反应
A组头晕4例，心悸10例，头胀2例，不良后应发生率为40％；B组头胀2例，头晕1例，轻度踝部水肿3例，不良后应发生率为31.6％；C组头痛5例，头胀2例，面红3例，轻度踝部水肿2例，不良反应发生率为14.3%。
3组比较有显著差异(P<0.05)。两组均未因药物不良反应而中止治疗。
3
讨论
高血压是由多种病理生理机制共同作用的结果，单一降压药物不可能同时阻断这些发病机制，加大药物的剂量可引起不必要的副作用，同时刺激机体的代偿机制，部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果[
4]，其对1、2级高血压者只有50%～70%的有效控制率[5
]。近年来国际大规模临床试验证明了合理的联合用药可增加降压疗效，减少药物剂量，降低不良反应的发生率。二氢吡啶类钙拮抗剂与β受体阻断剂合用由于两药的降压机制不同，可从不同环节阻断高血压的病理生理过程，发挥协同降压作用，并且前者可以减少后者升高外周血管阻力的副作用，后者又可对抗前者所致的心率增快，因此被认为是合理的配伍之一。本研究表明，OBP和ABP降压的总有效率B、C组均明显优于A组(P<0.01)。同为二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻断滞剂合用的B、C组间比较发现，C组在OBP、ABP降压总有效率、血压下降幅度均优于B组(P<0.05)，显示非洛地平缓释片合用美托洛尔的降压疗效优于硝苯地平控释片合用美托洛尔；同时在维持血压波动昼夜节律及T/P的观察中，C组优于B组，故非洛地平合用美托洛尔在平稳降压、防止靶器官损害方面显著优于硝苯地平控释片合用美托洛尔，并且其T/P=66.5%，符合WHO/ISH关于原发性高血压治疗的要求。非洛地平缓释片是一种新型的二氢吡啶类钙拮抗剂，具有高度的血管选择性，半衰期25
h，口服后2h～5h起效，作用可维持24h[6]
。其具有独特的药代动力学特性，扩血管效应缓和持久，降压平稳，T/P高，口服吸收好，生物利用度高，较硝苯地平控释片更能有效平稳降压、防止靶器官损害从而降低心血管并发症的发病率和死亡率，改善原发性高血压患者的预后。24小时平均心率结果显示B、C组与A组比较有显著性差异（P＜0.05），进一步证实了二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻断剂合用对不良反应的互相抵消作用。
研究中发现其副作用轻微，最常见的有头痛、心悸、头胀、轻度踝部水肿、面红等，都可耐受，无1例退出试验。治疗后心电图、生化指标如血常规，尿常规，肝肾功能，血糖，血尿素氮，肌酐，尿酸，电解质均无明显改变。
非洛地平缓释片合用美托洛尔治疗原发性高血压，其降压疗效稳定、有效防止靶器官损害、服用方便、用药安全副作用小、对代谢无影响，是治疗1～2级原发性高血压值得推荐的药物联合方案。
参考文献
1 刘力生.关于制定我国高血压防治指南之我见.中华心血管病杂志 1998，26：328～330。
2 张维忠,施海明,王瑞东,等.动态血压参数正常值协作研究.
中华心血管病杂志,
1995，23：325～328.
3
White WB, Morganroth J. Usefulness of ambulatory monitoring of blood
pressure in assessing antihypertensive therapy. Am J Cardiol,
1989,63:94-98.
4
Fouad FM, Tarazi RC. Cardiac factors in response to antihypertensive
treatment. hypertens ,1983,5（suppi
.
III
）:43～48.
5．Neaton
JD,Grimm RU Jr,Prineas RJ,et al. Treatment of mild hypertension study.
Final results. Treatment of mild hypertension study research group. JAMA,
1993,270:713
6．李大军,潘伟,于林芳.非洛地平缓释片治疗原发性高血压疗效观察,临床心血管病杂志,2000,8：37～39.
