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缬沙坦与雷米普利联合治疗充血性心力衰竭的疗效 |
| 国产与进口比索洛尔的降压疗效的对比观察 |
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| 阿托伐他汀对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度及凝血系统的影响 | |
| 非洛地平或硝苯地平与美托洛尔合用的降压疗效观察 |
国产与进口比索洛尔的降压疗效的对比观察
青岛大学医学院附属心血管病医院 青岛大学医学院心血管病研究所
林培林
赵靓鸽
曹广智
王涛
[摘要]
目的
研究和评价国产与进口比索洛尔联合非洛地平缓释片的降压疗效。
方法
160例1、2级的原发性高血压病人随机分为A（n=40）、B（n=38）、C（n=42）,D(n=40)4组。开始均服用比索洛尔2.5mg
qd ，A组、C组为国产品（北京四环医药科技有限公司产品，商品名博苏），B组、D组为进口产品（德国默克制药公司产品，商品名康可），且C组、D组联合非洛地平缓释片（阿斯特拉制药有限公司产品,商品名波依定）2.5mg
qd。然后每周依据血压调整一次药物剂量，尽量使血压控制在135/85mmHg以下，最大剂量控制在比索洛尔10mg
qd，
非洛地平缓释片10mg
qd，8周为一疗程。观察4组治疗前、后偶测血压（OBP）和动态血压（ABP）变化、药物不良反应、心电图和生化指标。
结果
降压总有效率、血压下降幅度、24小时血压谷/峰比（T/P）：C、D组显著优于A、B组
(P<0.01)，A组与B组比较及C组与D组均无显著差异
(P>0.05)。治疗前后4组生化指标无显著改变。
结论
国产与进口比索洛尔单用及联合非洛地平缓释片降压总有效率、不良反应发生率均无显著差异，联合用药较单用疗效更好。
[关键词]
比索洛尔；非洛地平；高血压;
原发性；联合药物疗法
Comparison between the efficacy of homebred and imported bisoprolol in the treatment of essential hypertension LIN Pei-lin, ZHAO Jiang-ge, CAO Guang-zhi, et al. The affiliated cardiovascular hospital, Medical college of Qingdao University ,,Qingdao 266071, China
[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of homebred and imported bisoprolol in treatment of essential hypertension and their effects on metabolism. Methods 120 patients were randomly divided into three groups: group A (n=40), group B (n=38), group C (n=42) and group D(n=40). Initially, all patients were treated with bisoprolol 2.5 mg qd; Group C and D was combined with felodipine 2.5mg qd, The dosage was adjusted every week according to the blood pressure to try to keep it under 135/85mmHg.The largest dosage of metoprolol is 50 mg bid in group A and 25mg bid in groups B, C; that of nifedipine and felodipine is 20mg qd and 10mg qd. All groups were treated for 8 weeks. Everyday office blood pressure (OBP) was evaluated during the treatment; ambulatory blood pressure (ABP) and some biochemical parameters were evaluated before and after the treatment. Result According to the total effective rate, the extent of descended blood pressure and T/P, Groups C and D were remarkably superior to Group A and B (P<0.01); Group B was not superior to Group A (P>0.05), Group D was not superior to Group C (P>0.05). No biochemical parameter changes were observed in all groups. Conclusion felodipine combined with bisoprolol is more effective than bisoprolol alone in the treatment of the patients with mild to moderate hypertension .No adverse effects of two types bisoprolol in treated patients were found.
[Key words] Bisoprolol; Felodipine; Hypertension; Essential; Combination therapy
最近，美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会第七报告（JNC7）特别强调为了达到血压的控制目标，大多数患者需要2种或2种以上联合用药[1]，临床常采用两种不同降压机理的抗高血压药小剂量联合。β受体阻断剂和二氢吡啶类钙拮抗剂均为JNC7推荐的六大类抗高血压药物之一，比索洛尔(bisoprolol)是高度选择性的β1受体阻断剂，非洛地平（felodipine）是高度选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂，两者联合治疗原发性高血压的文献报道较少，本文就国产与进口比索洛尔单用及联合非洛地平缓释片治疗原发性高血压进行了对比研究，报道如下：
1.1病例选择 选择符合1999年WHO/ISH原发性高血压诊断标准的160例1、2级病人为研究对象，除外伴有心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全、脑卒中等严重疾患。随机分为4组， A组：男26例，女14例，平均年龄52.2±9.6岁，其中高血压1级18例，2级22例；B组：男27例，女11例，平均年龄53.5±8.2岁，其中高血压1级17例，2级21例；C组：男25例，女17例，平均年龄51.8±9.2岁，其中高血压1级19例，2级23例；D组：男25例，女15例，平均年龄52.8±8.1岁，其中高血压1级17例，2级23例；4组在血压、性别、年龄间无显著差异（P＞0.05）。
1.2研究方法 所有病人近两周内均未服用对血压有影响的药物，研究前测定偶测血压（OBP）和动态血压（ABP）。开始均服用比索洛尔2.5mg qd ，A组、C组为国产品（北京四环医药科技有限公司产品，商品名博苏），B组、D组为进口产品（德国默克制药公司产品，商品名康可），且C组、D组联合非洛地平缓释片（阿斯特拉制药有限公司产品，商品名波依定）2.5mg qd。然后每周依据血压调整一次药物剂量，尽量使血压控制在130/85mmHg以下，最大剂量控制在比索洛尔10mg qd， 非洛地平缓释片10mg qd，8周为一疗程。在研究过程中每日测定一次OBP，并记录患者的血压、心率及不良反应，疗程结束后再次测定ABP。治疗前、后查血常规、尿常规、肝功能、血糖、血尿素氮、肌酐、尿酸、电解质和心电图。
1.3血压的测定
1.3.1 OBP测量：测血压用汞柱袖带血压计，测定时间固定在每天上午8:30—9:00点。以右臂坐位为准，用听诊法，以柯氏音第1相作为收缩压（SBP），以柯氏音第5相作为舒张压（DBP）。每次测压均测定3次，取其平均值为本次血压值。
1.3.2 ABP测量：采用无创性携带式动态血压监测仪（北京同仁光电技术有限公司产品和长春曙光产品），袖带缚于受试者右上臂，自动充气监测24小时血压、心率。白昼（6AM—10PM）间隔30分钟，夜间（10PM—6AM）间隔60分钟自动测压一次。若有效血压读数少于80%或每小时区间内有读数缺漏，则隔日重测。有效血压读数标准：SBP70—220mmHg，DBP40—130mmHg，脉压20—110mmHg。经数据统计分析得出下述参数指标：①24小时平均血压；②24小时平均心率；③血压波动的昼夜节律采用夜间血压下降率表示，即（白昼平价值—夜间平价值）/白昼平价值，以小于10%为血压昼夜节律异常；④谷/峰（T/P）：以用药后2—8小时内，与用药前相比具有最大降压幅度的邻近2小时的血压下降均值作为峰值，以下一次用药前2小时、清醒状态下的降压均值作为谷值，计算T/P 比值[ 2]。
1.4 疗效标准
1.4.1 依据OBP判断疗效：显效：DBP下降＞10mmHg并降至正常，或下降20mmHg以上；有效：DBP下降未达10mmHg，但已降至正常或下降10—19mmHg；无效：血压下降未达上述标准。
1.4.2 依据ABP判断疗效：根据White等[ 3 ]的评定标准，白昼平均血压≥135/85mmHg，夜间平均血压≥125/75mmHg为高血压，治疗后异常血压的次数下降至正常＞90%为显效，50%—90%有效，<50%为无效。
2
结果
2.1
降压疗效（见表1）
表1 OBP、ABP降压疗效比较
| 组别 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率（%） | |
| A组（n=40） | OBP | 18 | 8 | 14 | 65.0 |
| ABP | 16 | 9 | 15 | 62.5 |
|
| B组（n=38） | OBP | 17 | 8 | 13 | 65.8△ |
| ABP | 16 | 8 | 14 | 63.2 △ | |
| C组（n=42） | OBP | 27 | 12 | 3 | 92.9* |
| ABP | 27 | 11 | 4 | 90.5* | |
| D组（n=40） | OBP | 26 | 10 | 4 | 90.0#△ |
| ABP | 25 | 10 | 5 | 87.5#△ |
注：
与A组比较*P＜0.01,与B组比较#P＜0.01；B组与A组比较及D组与C组比较△P>0.05。
2．2
治疗前后OBP变化（见表2）
表2
治疗前后OBP变化比较
| 组别 |
治疗前（mmHg） |
治疗后（mmHg） |
||||
| 2周 | 4周 | 6周 | 8周 | |||
| A组（n=40） | SBP | 155.2±6.3 | 150.3±6.5 | 148.7±7.3 | 149.5±6.6 | 147.3±8.4* |
| DBP | 100.8±5.7 | 98.6±4.9 | 96.5±3.9 | 92.7±5.4 | 90.2±7.2* | |
| B组（n=38） | SBP | 152.6±7.3 | 148.7±6.6 | 143.8±7.1 | 140.5±4.8* | 138.5±7.9*△ |
| DBP | 100.5±6.0 | 97.6±5.5 | 94.5±7.1 | 89.4±6.2* | 84.1±5.8*△ | |
| C组（n=42） | SBP | 154.5±8.5 | 146.7±7.3 | 140.9±5.8* | 137.3±5.8* | 129.8±8.0＊*# |
| DBP | 102.1±5.9 | 100.8±6.3 | 94.6±7.4* | 88.6±5.1* | 80.6±6.1＊*# | |
| D组（n=40） | SBP | 153.6±8.7 | 145.9±7.2 | 141.1±5.6* | 136.9±5.7* | 129.8±8.0＊*#△ |
| DBP | 101.6±6.1 | 99.8±6.1 | 93.8±7.1* | 87.5±5.4* | 81.3±6.0＊*#△ | |
注：与治疗前比较
* P＜0.05,
＊* P＜0.01;与B组比较#
P＜0.05；
B组与A组，D组与C组比较
△ P>0.05
2.3治疗前后ABP变化（见表3）
表3.治疗前后ABP变化比较
| 组别 | 24h平均血压（mmHg） | 夜间血压下降率（mmHg） | 24h平均心率（次/分） | T/P比率 | |||
| SBP | DBP | SBP | DBP | ||||
| A组
（n=40） |
治疗前 | 143.6±9.7 | 98.4±6.2 | 0.08±0.06 | 0.08±0.07 | 77.2±9.6 |
|
| 治疗后 | 137.8±9.8* | 93.7±5.4* | 0.09±0.08 | 0.09±0.07 | 64.8±8.4＊ | 41.3 |
|
|
B组 （n=38） |
治疗前 | 146.4±10.2 | 100.1±8.4 | 0.08±0.06 | 0.07±0.06 | 75.4±10.8 | |
| 治疗后 | 140.0±9.3＊△ | 94.8±7.9＊△ | 0.11±0.07＊△ | 0.10±0.04＊△ | 66.2±10.2 | 46.8 |
|
|
C组 （n=42） |
治疗前 | 149.1±10.7 | 101.2±7.6 | 0.09±0.07 | 0.09±0.07 | 76.8±9.2 | |
| 治疗后 | 134.6±7.8＊*# | 91.6±6.1＊*# | 0.15±0.09＊*# | 0.12±0.04＊*# | 69.9±9.3 | 66.5# | |
|
D组 （n=40） |
治疗前 | 148.4±10.7 | 102.4±8.6 | 0.09±0.07 | 0.07±0.08 | 76.8±9.2 | |
| 治疗后 | 134.5± 8.1＊*#△ | 91.3±7.1＊*#△ | 0.15±0.08＊*#△ | 0.13±0.06＊*#△ | 70.2±9.3 | 66.5# |
|
注：与治疗前比较
* P＜0.05，＊*
P＜0.01, 与B组比较
# P＜0.05；B组与A组，C组与D组比较
△ P>0.05
2.4心电图变化
4组治疗前分别有12、14、12、13例心电图ST段和T波明显异常者，治疗后均有不同程度的改善，组间比较无显著性差异（P＞0.05）。
2.5生化指标
4组治疗前后,血、尿常规，肝、肾功能、血糖、血脂及电解质均无显著变化（P均＞0.05）。
2.6不良反应 A组头晕4例，乏力3例，不良后应发生率为17.5％；B组，头晕3例，乏力5例，不良后应发生率为21.1％；C组头痛5例，乏力2例，面红3例，轻度踝部水肿1例，不良反应发生率为21.4%; D组头痛3例，乏力2例，面红2例，轻度踝部水肿2例，不良反应发生率为22.5%。4组比较无显著差异(P>0.05)。4组均无因不良反应而中止治疗的病例。
3
讨论
高血压是由多种病理生理机制共同作用的结果，单一降压药物不可能同时阻断这些发病机制，加大药物的剂量可引起不必要的副作用，同时刺激机体的代偿机制，部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果[4]，其对1、2级高血压者只有50%—70%的有效控制率[5]。近年来国际大规模临床试验证明了合理的联合用药可增加降压疗效，减少药物剂量，降低不良反应的发生率，因此，JNC7特别强调指出为了达到血压的控制目标，大多数患者需要2种或2种以上联合用药[1]。β受体阻断剂与二氢吡啶类钙拮抗剂由于降压机制不同，两药合用可从不同环节阻断高血压的病理生理过程，发挥协同降压作用，并且前者可以减少后者升高外周血管阻力的副作用，后者又可对抗前者所致的心率增快，因此被认为是合理的配伍之一。比索洛尔是高度选择性β1受体阻断剂，无内源性拟交感活性，在一般剂量范围也无膜稳定作用。口服后>90%被吸收，生物利用度达88%，血浆清除半衰期10—12h，一次服药作用可维持24h。同其他β受体阻断剂一样，比索洛尔通过阻断β1受体，抑制肾素—血管紧张素系统等从而发挥降压作用。另外在降压的同时升高P物质，而P物质具有扩张血管降低外周阻力的作用，是其可能的降压机制之一。其降压疗效可靠，不影响病人的生活质量[6]。曹广智等[7] 的研究表明，高血压病人服用进口比索洛尔5—10mg,每日一次，降压作用可持续24h，开始治疗1—2周血压下降幅度较大，5—6周趋于稳定。
本研究单用国产与进口比索洛尔的A、B组OBP和ABP降压的总有效率、血压下降幅度、T/P无明显差异（P>0.05），联合应用非洛地平缓释片的 C、D组间亦无明显差异（P>0.05），但均显著优于单一用药组(P<0.01)，4组中伴有ST—T改变者治疗后均有不同程度的改善（组间比较P>0.05）。表明，国产与进口比索洛尔比较治疗高血压不管是单用还是联合用药其疗效相似。
本研究发现4组不良反应均较轻微，耐受性良好，无因不良反应退出治疗的病例。治疗后血常规，尿常规，肝、肾功能，血糖，血尿素氮，肌酐，尿酸，电解质均无明显改变。表明，国产与进口比索洛尔比较治疗高血压同样安全。
国产与进口比索洛尔治疗原发性高血压，其降压疗效同样平稳、有效，服用方便、用药安全，副作用轻微，对代谢无影响，且联合非洛地平缓释片效果更显著，是治疗原发性高血压值得推荐的药物联合方案。
参考文献
1. 陈 慧. 美国预防、检测、评估和治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC7）内容简介.高血压杂志，2003,（4）：294—296.
2. 张维忠, 施海明, 王瑞东,等.动态血压参数正常值协作研究. 中华心血管病杂志, 1995，23：325—328.
3. White WB, Morganroth J. Usefulness of ambulatory monitoring of blood pressure in assessing antihypertensive therapy. Am J Cardiol, 1989,63：94—98.
4. Fouad FM, Tarazi RC. Cardiac factors in response to antihypertensive treatment. hypertens ,1983,5（suppi .III）：43—48.
5. Neaton JD,Grimm RU Jr,Prineas RJ,et al. Treatment of mild hypertension study. Final results. Treatment of mild hypertension study research group. JAMA, 1993,270：713—715.
6. 曹广智，刘冠祥，何维友.高度选择性β1受体阻断剂比索洛尔的临床应用近况.综合临床医学，1996,12（6）：284—285.
7. 曹广智，邸文会，张复伟，等.比索洛尔降压的疗效观察.中华心血管病杂志，1994,22（4）：258
