阿托伐他汀对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度及凝血系统的影响

青岛大学医学院附属心血管病医院  林培林  王涛   李雅男   曹广智

 

[摘要]  目的  通过对阿托伐他汀调脂同时对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）及凝血系统影响的观察，探讨其非调脂作用。 方法  选取高脂血症患者35例为血脂紊乱组，口服阿托伐他汀10mg,Qd, 12周，血脂正常患者35例为正常对照组,分别对血脂紊乱组治疗前及12周后两组进行血脂总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、IMT、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（TT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）检查。  结果  与治疗前及血脂正常组比较，血脂紊乱组治疗12周后的TC、TG、LDL-C、FIB均有显著降低(p均<0.01)，HDL-C明显升高（p<0.05），颈动脉IMT明显变薄（p<0.05），TT、APTT 均有显著延长（p均<0.01）。PT明显升高（p<0.05）。TC、TG、LDL-C、HDL-C、IMT、FIB、PT均接近血脂正常组各指标, 比较无明显差异(p>0.05)。TT、APTT均超出血脂正常组，比较有明显差异（p<0.05）。  结论  阿托伐他汀在有效调脂同时可发挥其非调脂作用，逆转或延迟颈动脉IMT的进程，并改善凝血系统。

    [关键词]  阿托伐他汀；颈动脉； IMT；凝血；非调脂

   

Effect of atorvastatin on intima-media thickness of the common carotid artery and coagulative of hyperlipidemic patient Lin Peilin，Wang Tao. The affiliated cardiovascular hospital , Medical college of Qingdao University, Qingdao 266071,China

    [Abstract]  Objective  To object the nonlipid-lowering of atorvastatin by observating the effect of on intima-media thickness（ITM）of the common carotid artery and coagulative system  with the lipid-lowering.  Methods  Thirty five hyperlipidemic patients were signed disorder lipidemic group. Thirty five normal lipidemic patients were signed normal lipidemic group.The disorder lipidemic group was given atorvastatin 10mg qd . The total period of treatment was 12 weeks. TC, TG, LDL-C, HDL-C, IMT, fibrinogen(FIB), thrombin time (TT), activated partial thromboplastin time(APTT) and prothrombin time (PT) were determind in disorder lipidemic group of pretreatment and in two groups after 12 weeks.  Results  TC, TG, LDL-C, FIB were decreased significantly（p<0.01）in disorder lipidemic group after 12 weeks. IMT was decreased significantly（p<0.05）. HDL-C, PT were increased significantly (p<0.05) . TT, APTT were increased significantly(p<0.01). They were compared with normal lipidemic group, TC, TG, LDL-C, HDL-C, IMT, FIB and PT were not significant(p>0.05). TT、APTT were significant (p<0.05).  Conclusion   Atorvastatin could cause regression of structural changes in IMT of the common carotid artery and improve coagulation system by the nonlipid-lowering with the lipid-lowering.

    [Key words]  Atorvastatin;  Carotid artery;  IMT;  Coagulative system;  Nonlipid-lowering 

他汀类药物可以有效降低TC、TG、LDL-C，同时还在一定程度上升高HDL-C，是目前降LDL-C最强的调脂药，研究发现他汀类药物治疗带来的临床益处远远超出其调脂作用所产生的，其非调脂机制^[1]已渐引起临床的重视，尤其对平滑肌增生的抑制及凝血机制的影响在临床上的作用备受关注。本文旨在通过对颈动脉IMT及凝血机制的观察，评价他汀类药物的非调脂作用。

对象与方法

 

1．  研究对象：

血脂紊乱组35例高脂血症患者其中男20例，女15例，单纯型23例，混合型12例，平均年龄59.6±8.9(38-75)岁，血清TC≥5.98mmol/L或合并血清TG≥2.0mmol/L。血脂正常组血脂正常患者35例，男20例，女15例，平均年龄58.2±8.6(36-74)岁。同时排除高血压、冠心病、甲状腺疾病、肝肾疾病及糖尿病。两组在性别、年龄方面经统计学处理无显著差异（P﹥0.05）。

2．治疗与观察方法： 

入选后血脂紊乱组每天服用阿托伐他汀（Atorvastatin ,商品名阿乐，北京红惠制药公司生产）10mg，晨顿服，共12周。观察该组治疗前和用药12周后采用酶法测TC、TG、LDL-C、HDL-C，普利生2000-1血凝仪测纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（TT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT），采用日本阿洛卡公司SSD-1700彩色超声仪测量颈动脉IMT, 血脂正常组于12周时观察以上数据。所有研究对象在试验期间保持平时的生活和饮食习惯，不应用其他影响血脂代谢和凝血机制的药物。

3．统计学发方法：

所有资料采用SPSS统计软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，组间及自身比较用t检验。

 

结果

 

1.       血脂紊乱组治疗后与治疗前及血脂正常组血脂比较结果见表1。血脂紊乱组治疗12

周后与治疗前比较，TC、TG、 LDL-C 均显著降低（P<0.01）,HDL-C明显升高（P<0.05），接近组血脂正常组水平，与之组比较均无显著差异（P均>0.05）。 

 

        表1  A组治疗后与治疗前及B组血脂参数的比较结果  

组别	血脂紊乱组(n=35)		血脂正常组(n=35)
	治疗前	治疗后
TC(mmol/L)	6.67±0.14	5.03±0.81**	4.96±0.32
TG(mmol/L)	2.89±0.73	1.97±0.56**	1.73±0.27
LDL-C(mmol/L)	4.76±1.83	2.95±1.10**	2.86±1.21
HDL-C(mmol/L)	1.10±0.32	1.25±0.30*	1.18±0.26

注：治疗后组内对照t检验**P<0.01,*P<0.05,与对照组对照t检验P>0.05

 

2 . 血脂紊乱组治疗后与治疗前及血脂正常组颈动脉IMT及凝血指标比较结果见表2。

血脂紊乱组治疗12周后与治疗前比较，IMT明显变薄(p<0.05), FIB显著降低(P<0.01), 略高于血脂正常对照组IMT及FIB数值(P>0.05)。TT 、APTT、PT改善(p均<0.05)，TT 、APTT超出正常对照组(P<0.05)，PT超出血脂正常对照组(P>0.05)。血脂紊乱组亚组分析，单纯高脂血症与混合型高脂血症患者IMT、FIB、TT 、APTT、PT之间比较差异无显著性（P均>0.05）。颈动脉IMT变化与凝血各指标FIB、TT 、APTT、PT间相关性分析, 无显著相关性（P>0.05）。

 3. 不良反应

    血脂紊乱组腹胀1例，GPT升高（<正常上限的1倍）1例，无退出试验，不良反应的发生率为5.7%。

 表2  血脂紊乱组治疗前、后及血脂正常组颈动脉IMT及凝血指标的比较结果  

组    别	血脂紊乱组(n=35)		血脂正常组（n=35）
	治疗前	治疗后
IMT(mm)	0.915±0.378	0.748±0.220*#	0.732±0.277
FIB（g/L）	2.88±0.11	2.05±0.35**#	1.91±0.33
TT(s)	8.56±3.70	15.48±4.91**##	12.56±3.63
APTT(s)	22.58±5.83	35.27±8.26**##	30.25±7.30
PT(INR)	1.14±0.15	1.26±0.21*#	1.18±0.17

注：治疗后组内对照t检验* *P<0.01, *P<0.05，与对照组对照t检验##P<0.05, #P>0.05

 

讨论

 

高 脂血症患者高LDL-C及TG是重要的致动脉硬化脂蛋白，可加速IMT的进程。本研究结果表明，在高 脂血症患者应用阿托伐他汀10mg,Qd ,12周，可显著降低LDL-C及TG，IMT明显变薄，说明他汀类药物调脂治疗同时可通过非调脂作用逆转或延迟IMT的进程。他汀类药物可以竟争性地抑制胆固醇生物合成初始阶段的限速酶3羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA），从而减少胆固醇的生物合成，加强血液中LDL及LDL前体的清除^[2]。通过降低LDL-C及TG抑制动脉粥样硬化（AS）的发展。另外还通过减少平滑肌细胞的数量延迟AS的进程。Fukumoto等^[3]报道，在体外氟法他汀(fluvastatin)减少兔子和人的主动脉平滑肌细胞的数量。Alfon等^[4]研究发现应用阿托伐他汀(atorvastatin)治疗过程中可减少FIB、巨噬细胞和平滑肌细胞总数，一氧化氮合酶（eNOS）II基因表达和AS损害大小显著正相关，阿托伐他汀可能是通过降低AS初始发展和细胞毒的eNOS的表达起作用。血管平滑肌细胞（VSMC）增殖、迁移及表型与功能改变在AS的作用日益引起人们的重视，以VSMC为靶细胞的防治研究正在广泛开展。有关他汀类药物抑制VSMC增殖及迁移的机制，目前多认为与其抑制HMG-CoA还原酶，使羟甲戊酸衍生物的产生减少有关^[5]。Knapp等^[6]也发现他汀类药物可以刺激某些蛋白质，使得其调控诱导平滑肌细胞凋亡的敏感性增加。

本研究所得结果还 显示血脂紊乱组服用阿托伐他汀12周后，FIB显著降低，TT、APTT显著延长，与治疗前比较效果显著（P<0.01），超出血脂正常对照组(P<0.05)，PT明显延长(P<0.05)。降低高脂血症患者高凝状态，降低代偿性增高的FIB，减少血栓形成。其机制一方面通过直接降低FIB发挥作用。Undoes等^[7] 发现20mg/d辛伐他汀治疗3个月后可减少凝血酶原，Va因子，XIII因子的生成，降低血液FIB含量。Alfon等^[4]研究发现应用阿托伐他汀可能是通过降低AS初始发展和细胞毒的eNOS的表达起作用，在治疗过程中可减少FIB。本试验结果降低FIB与以上试验结果相近。另一方面他汀类药物通过改变血小板膜胆固醇的含量来改变膜的流动性，从而减少血小板的聚集，以及使血小板依赖的血栓素生成正常化，也能减少细胞溶质钙和血小板聚集，降低凝血反应。一项随机双盲对照试验提示阿托伐他汀、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)可明显降低凝血反应^[8]。另有研究提示阿托伐他汀通过上调Ⅲ型内皮eNOS的作用，进而减少血小板的聚集^[9]。国内研究也提示氟伐他汀可以降低血小板的聚集，但在治疗8周后发现与4周相比血脂仍有明显下降，而反应血小板聚集的指标已无明显改变，提示血小板聚集的降低与血中胆固醇水平的下降程度无直接关系^[10]。

本研究证实他汀类药物在有效调脂同时可逆转或延迟颈动脉IMT的进程，并改善凝血系统，通过减少血小板聚集及降低FIB含量从而降低凝血反应，在临床上具有广泛的应用前景。逆转或延迟颈动脉IMT的作用不单一依赖于调脂作用或调脂外的改善凝血机制作用，而是两者的协同作用。不足之处在于观察的病例较少，且他汀类药物其他调脂外的作用，如改善内皮功能、抑制炎症反应未做观察，应进一步开展相应的研究，更全面地了解其调脂外作用的临床益处，并广泛应用于临床，使更多患者受益。

 

参考文献

 

1.       Brown BG, Zhao XQ. Importace ofendothelial function in mediating thebenefits of lipid-lowering therapy[J].Am J Cardiol ,1998,82:49T-52T.

2.       Brown Ms, Gold JL. A recepter-mediated pathway for cholesterol homeostasis[J].Science, 1986,232:34-47.

3.       Fukumoto Y, Libby P, et al.Statins alter smooth muscle ceel accumulation and collagen content in established atheroma of watanabe heritable hyperlipidmic rabbits[J]. Circulation, 2001,103:993-999.

4.       Alfon J, Guasch JF, Berrozpe M, et al. Nitric oxide synthaseII(NOS II) gene expression correlates with atherosclerotic intimal thickening. Preventive effects of HMG-COA reductase inhibitors[J]. Atherosclerosis,1999,145(2):325-331.

5.       Gotto FM. Lipid-lowering therapy for the primary prevention of coronary heart disease[J].J Am Coll Cardiol,1999,33:2078-2082.

6.       Knapp AC, Huang J, Starling G,et al. Inhibitors of HMG-COA reductase sensitize human smooth muscle cells to Fas-ligand and cytokine-induced cell death [J]. Atherosclerosis, 2000,152:217-227.

7.       Undas A, Brummel KE, Musial J, et al. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor X III and by enhancing factor Va inactivation[J]. Circulation,2001,103:2248-2253.

8.        Joukhadar C, Klein n, Prinz M, et al. Related Articles. Similar effects of atorvastatin, simvastatin and pravastatin on thrombogenic and inflammatory parameters in patients with hypercholesterolemia[J]. Thromb Haemost,2001,85:47-51.

9.        Laufs U, Geryz K, Huang P, et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice[J]. Stroke, 2000,31:2442-2449.

10.    羊镇宇, 薄小萍, 朱剑秋. 氟伐他汀对该胆固醇血症患者血小板化合功能及胰岛素抵抗的影响[J]. 中华心血管病杂志, 2000,28:264-266.