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缬沙坦与雷米普利联合治疗充血性心力衰竭的疗效 |
| 国产与进口比索洛尔的降压疗效的对比观察 |
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| 阿托伐他汀对高脂血症患者颈动脉内膜中层厚度及凝血系统的影响 | |
| 非洛地平或硝苯地平与美托洛尔合用的降压疗效观察 |
缬沙坦与雷米普利联合治疗充血性心力衰竭的疗效
曹广智,赵靓鸽, 林培林,王 涛 (青岛大学医学院附属心血管病医院,山东 青岛 266071)
Evaluation
of The Effects of Ramipril Combined Valsartan on Patients with Congestive Heart Failure
CAO Guangzhi, ZHAO Jingge, LIN Peilin, Wang Tao
( The affiliated cardiovascular hospital,
Medical college of Qingdao University,Qingdao,Shandong 266071 China)
Abstract Objective: To evaluate the effects and safety of ramipril jointed
valsartan on patients with congestive heart failure (CHF). Methods One
hundred and Fifty patients ,who had unsatisfactory results under
conventional digitals,
diuretics ,β-blocking agent therapy ,are
randomly divided into group A and group B.,
Group A(n=75) is given ramipril 1.25-10mg/d
and valsartan 80mg/d . Group B(n=75) is given ramipril 1.25-10mg/d.
The changes of NYHA class ,blood routing
,biochemistry ,liver function, renal function, electrocardiogram and
echocardiography will be observed . Results After eight weeks therapy ,LA atrium diameter,
LVend-distolic volume(EDV),LV end-systolic volume(ESV), left ventricular
ejection fraction (EF) , Fraction shortening(FS),cardiac output (CO) ,
Cardiac index (CI) were improved significantly in both groups(p<0.05)
.LVEDV,LVESV EF,FS and NYHA class were more significant in group A than
those in group B (P<0.05). No significant changes of liver,renal
function were found in both groups.There was no significant difference
of adverse reaction between the two groups.(p>0.05) Conclusion
Valsartan combined
ramipril is more effective than ramipril in
the treatment of the patients with CHF .
Key words valsartan； ramipril；heart failure, congestive； combined therapy
摘要 目的 评价缬沙坦（valsartan）与雷米普利（ramipril）联合治疗充血性心力衰竭（CHF）的疗效。方法 150例CHF患者在应用洋地黄、利尿剂、β受体阻断剂治疗的基础上，随机分为A组(n＝75)：口服缬沙坦80mg /d，雷米普利1.25-10mg/d；B组(n＝75)：口服雷米普利1.25-10mg/d。治疗前、后分别进行心功能（NYHA 分级）评估，行血常规、血生化、肝、肾功能、心电图、超声心动图检查。 结果 治疗8周后两组左房内径（LA）、左室舒张末期容量（LVEDV）、左室收缩末期容量（LVESV）、左心室射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）、心输出量（CO）、心排血指数（CI）均有显著改善（P均<0.05）。LVEDV、LVESV、EF、FS及心功能改善总有效率A组与B组比较改善更为显著（P<0.05）。两组治疗前、后血生化、肝、肾功能均无显著变化，不良反应发生率相仿（P>0.05）。 结论 缬沙坦与雷米普利联合治疗CHF优于单用雷米普利。
关键词
缬沙坦；雷米普利；心力衰竭，充血性；联合药物疗法
作用于肾素—血管紧张素系统（RAS）的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已经成为临床治疗CHF的基石，众多的大规模多中心研究证实了β受体阻断剂治疗CHF的益处[1],使其成为ACC/AHA首位推荐用于治疗
CHF的药物。近来的研究表明，新的作用于RAS末端的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）对CHF的患者同样可产生有益的血液动力学变化，提高患者的生存率，且具有良好的耐受性[2]。为了对RAS提供更充分的阻断，期望提高疗效，我们在应用洋地黄、利尿剂及β受体阻断剂的基础上选择作用于RAS不同水平的ACEI和ARB联合治疗
CHF，报道如下。
对象与方法
1
病例选择
符合美国心脏病协会（AHA）诊断标准的慢性CHF，心功能II-IV级（按美国纽约心脏协会分级标准，NYHA分级）的患者150例，并排除瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病、围产期心脏病、活动性心肌炎、急性心肌梗塞、收缩压<90mmHg及有明显肝、肾功能损害者。随机分为A、B两组，见表1。两组在性别、年龄、基础心脏病、心功能及心力衰竭病程方面经统计学处理均无显著差异（P>0.05）。
表1 两组临床资料的比较
|
组别 |
性别（例） |
年龄 （岁） |
基础心脏病（例） |
心力衰竭病程（年） |
心功能分级(例) |
||||||
|
男 |
女 |
冠心病 |
高血压性心脏病 |
扩张性心肌病 |
其它 |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅳ |
|||
|
A组（n=75） |
40 |
35 |
63.6±13.7 |
30 |
20 |
15 |
10 |
3.7±1.3 |
8 |
47 |
20 |
|
B组（n=75） |
42 |
33 |
62.2±12.8 |
31 |
22 |
14 |
8 |
3.5±1.7 |
7 |
50 |
18 |
2
治疗与观察方法
入选后全部病人均不限制使用洋地黄和利尿剂，对心功能Ⅱ—Ⅲ级者直接从小剂量开始加用卡维地络（剂量范围2.5-10mg/d），对心功能Ⅳ级者待心功能达到Ⅲ级并稳定的基础上再从小剂量开始加用卡维地络。A组：口服雷米普利（安万特医药产品，商品名：瑞泰）1.25mg Qd，如血压稳定、耐受良好，1周后联合口服缬沙坦（诺华制药产品，商品名：代文）80mg Qd，2周后依据血压和病人耐受情况调整雷米普利的剂量，最大剂量控制在10mg/d。B组：口服雷米普利1.25mg
Qd，如血压稳定、耐受良好，1周后增至2.5mg Qd，2周后依据血压和病人耐受情况调整雷米普利的剂量，最大剂量控制在10mg/d。治疗期间避免使用其他可能对心功能有影响的药物。治疗前和治疗后8周仔细询问病情及详细体格检查并记录心功能分级，行血常规、血生化、肝、肾功能及12导联心电图，并查超声心动图测量左房内径（LA）、左室舒张末期容量（LVEDV）、左室收缩末期容量（LVESV）（Simpson法计算）、左室射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）、心输出量（CO）、心排血指数（CI）。其它采取临床常规方法观察病情。
3
疗效判断标准
以治疗8周后心功能变化作为判断疗效的依据，显效：心功能达到Ⅰ级或改善Ⅱ级及以上；有效：心功能改善Ⅰ级；无效：未达上述标准。
4
统计分析
资料采用SPSS统计软件进行统计分析，具体包括统计数据采用x±S表示，组间与自身比较用t检验，心功能改善有效率比较用X2检验,组间用秩和检验。
结果
1 疗效
治疗后两组的心功能均明显改善，A组：显效27例（36%）、有效46例（61%）、无效1例（1.0%），1例因干咳对症治疗无效而中途退出治疗 。B组：显效16例（21%）、有效51例（68%）、无效5例（6%），3例因干咳中途退出治疗 。两组间经X2检验,有效率、显效率无显著差异（P>0.05）。两组间经秩和检验，治疗后A组心功能显著优于B组（P<0.01）， 两组治疗前后心功能比较见表2。
表2 两组治疗前后心功能分级比较
| NYHA分级 |
A组 |
B组 |
||
| 治疗前（例） | 治疗后（例） | 治疗前（例） | 治疗后（例） | |
| Ⅳ级 | 20 | 1 | 18 | 5 |
| Ⅲ级 |
47 | 8 | 50 | 9 |
| Ⅱ |
8 | 39 | 7 | 40 |
| Ⅰ级 |
26 | 18 | ||
2 治疗前后超声心动图改变
治疗后两组LA内径、LVEDV、LVESV均明显缩小(P<0.05),两组EF、CO、CI和FS均有明显改善(P<0.05)，A组与B组比较LVEDV、LVESV、EF、FS及心功能改善总有效率A组与B组比较改善更为显著（P<0.05）。见表3。
| 组别 | A组 | B组 | ||
| 治疗前（n=75） | 治疗后(n=74) | 治疗前(n=75) | 治疗后(n=72) | |
| LA(mm) | 40.3±3.6 | 33.9±4.3*# | 40.5±4.5 | 35.9±4.3* |
| LVEDV(ml) | 208.8±63.4 | 151.9±59.5**# | 196.6±71.7 | 173.7±64.1*# |
| LVESV(ml) | 148.9±35.5 | 109.9±37.5**# | 139.1±42.7 | 123.1±51.5*# |
| EF(%) | 27.9±5.9 | 35.3±7.1**# | 28.7±5.9 | 31.2±6.8*# |
| CO(L/min) | 4.07±1.45 | 4.50±1.31** | 4.13±1.21 | 4.19±2.30** |
| CI(L•min-1•m-2) | 3.03±0.34 | 3.47±0.46** | 3.04±0.39 | 3.27±0.38** |
| FS(%) | 21.7±4.9 | 28.9±6.7*# | 21.9±4.6 | 26.3±5.5*# |
注：治疗后自身比较t检验
＊ P<0.05，＊＊
P<0.01，组间比较t检验 # P<0.05
3 治疗前后血压、心率的变化
两组心率、收缩压和舒张压治疗前组间比较t检验均无显著性差异（P>0.05
），两组治疗后经自身比较心率、收缩压和舒张压均显著下降（P<0.05）,组间比较无显著性差异（P>0.05）。见表4。
表4
治疗前后血压、心率的变化(x±s)
| 项目 | A组 | B组 | ||
| 治疗前（n=75） | 治疗后(n=74) | 治疗前(n=75) | 治疗后 |
|
| 心率(次/分) | 119±12 | 78±12* | 116±11 | 82±10* |
| 收缩压（mmHg） | 137.1±15.9 | 115.7±4.4* | 137.4±15 | 119±5.8* |
| 舒张压（mmHg） | 84.7±8.3 | 75.4±5.4* | 85.9±7.9 | 78.6±6.5* |
注：治疗后自身比较t 检验 ＊P<0.054 治疗前后的电解质，肾功能，血糖的变化
两组血清钾、钠、镁、尿素氮、肌酐、血糖治疗前、后经组间比较及自身比较t检验均无显著差异（P均>0.05）。见表5。
表5
治疗前后的电解质、肾功能、血糖变化
| 项目 | A组 | B组 | ||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |
| 钾（mmol/L） | 4.41± 0.71 | 4.53± 0.62 | 4.52± 0.68 | 4.46± 0.54 |
| 钠（mmol/L） | 138.5 ±11.3 | 139.7 ± 9.2 | 138.1 ±10.8 | 136.9 ±11.2 |
| 镁（mmol/L） | 1.01± 0.29 | 1.10± 0.26 | 1.09± 0.21 | 1.14± 0.13 |
| 尿素氮（mmol/L） | 6.27± 0.62 | 6.15± 0.69 | 6.12± 0.89 | 6.27± 0.91 |
| 肌酐（umol/L） | 125.2 ±11.5 | 128.3 ±12.7 | 127.4 ±11.3 | 124.7 ±12.1 |
| 血糖（mmol/L） | 5.31± 0.49 | 5.16± 0.73 | 5.21± 0.78 | 5.09± 0.73 |
5 不良反应
A组出现咳嗽
4 例，血管性水肿 1 例。其中 1
例因干咳退出试验。不良反应发生率为6% 。B组出现咳嗽
4 例，血管水肿 1 例，味觉改变 1 例，其中3例因干咳退出试验。不良反应发生率为8%
。组间比较无显著差异(P> 0.05)。
讨论
CHF是一种复杂的临床综合征，神经内分泌激活在CHF的病理生理过程中起重要作用,作用于神经内分泌系统β受体通路的β受体阻断剂和作用于RAS的ACEI已经成为临床治疗CHF的基本用药[1-3]。CHF时RAS激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）明显升高，引起血管收缩，增加去甲肾上腺素的释放，刺激醛固酮分泌，导致钠水潴留，使血流动力学恶化，CHF加重。AngⅡ的生成除经典的血管紧张素转换酶（ACE）途径外，还依赖于局部的糜酶途径，糜酶催化AngⅠ转化成AngⅡ的强度比ACE作用强4倍[4]，糜酶活性的大小调节局部组织AngⅡ水平[5]，Urata研究[6]
表明心脏AngⅡ的70%来源于非ACE途径。由于ACEI不能抑制非ACE途径生成AngⅡ，因此，ACEI不能充分抑制AngⅡ。缬沙坦是非肽类特异性竞争性的ARB，在受体水平上高选择、高效地阻断AngⅡ与AT1
受体的结合，从而更完全地阻断AngⅡ介导的生物学效应。在常规治疗的基础上加服缬沙坦治疗CHF患者，可明显缓解症状，LVEF、LVEDV、LVESV明显改善，6min步行距离明显延长[7]。两类作用于RAS不同环节的药物ACEI和ARB联合治疗CHF，能够更充分地阻断CHF时RAS的过度激活，可取得更好的治疗效果。Val-HeFT[8]实验证实，CHF患者在应用ß-受体阻滞剂和ACEI的基础上接受缬沙坦的治疗，病死率和病残率的联合终点下降了13.3%，住院率下降了27.5%。国内严红等[9]报道22例CHF
采用ARB氯沙坦（losartan）联合ACEI依那普利(enalapril)治疗，邓斌等[10]报道34例CHF采用ARB伊贝沙坦(ibesartan)联ACEI培哚普利(perindopril)治疗均取得了满意疗效，但两组研究均未采用β受体阻断剂作为基础治疗。
本研究结果显示，在应用洋地黄、利尿剂、β受体阻断剂治疗基础上，ARB缬沙坦与ACEI雷米普利联合应用治疗CHF时疗效更加显著。两组治疗后的心功能、LVEDV、LVESV、EF、FS比较也显示缬沙坦与雷米普利联合治疗CHF较单用雷米普利改善更为显著（P<0.05）。与国内文献[9,10]比较，本研究在β受体阻断剂治疗基础上采用ARB与ACEI联合治疗CHF可更充分阻断神经内分泌激活，对CHF更有益。ARB和ACEI均具有一定保钾作用，缬沙坦与雷米普利联合应用后可能造成血钾升高,尤其在肾功能不全者，本研究发现联合用药后血钾并无显著变化，表明在肾功能正常的CHF患者联合用药是安全的。
本研究的不足之处在于观察的病例较少，观察时间较短，应进一步开展不同品种的ACEI与ARB联合应用的疗效观察，尤其是长期疗效的观察，更广泛全面地了解其治疗地位。
参考文献
[1] Goodfriend TL,Elliott ME,Cattk J. Drug therapy: angiotensin receptors and their antagonists.N Engl J Med,1996,334:1649-1661.
[2] PittB,Segal R,Mantinel F,et al.Randomized trial of Losartan versus captopril in Patients over 65 with heart failure.Lancet, 1997,349:747-752.
[3]戴闺柱.心力衰竭的诊断与治疗研究进展.中华心血管病杂志，2003,31：641-645.
[4] Urata H, Kinoshita A, Misono KS,et al. Identification of a highly specific ehymase as the major angiotensin Ⅱ-forming enzyme in the human heart [J]. J Biol Chem,1990; 265(36):22348-22357.
[5] Husain A. The chymase -angiotensin system in humans[J] .J Hypertens, 1993,11(11):1155~1159. [6] Urata H, Hoffmann S, Ganten D.Tissue angiotensin Ⅱsystem in the human heart [J] .Eur Heart J, 1994;15(suppl D):68-78.
[7] 吴向明. 缬沙坦治疗充血性心力衰竭临床观察.临床心血管病杂志,2001,17(12):557-559.
[8] Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med,2001,345:1667-1675.
[9]严红，林曙光，陈鲁原等.氯沙坦与依那普利联用对慢性心力衰竭患者左室功能的影响.中华心血管病杂志，2000,28：230..
[10] 邓斌，苏良献，刘明等.伊贝沙坦联合培哚普利治疗充血性心力衰竭疗效观察.临床心血管病杂志，2003,19：209-210.
